隱藏的腫瘤“炸彈”——抑癌基因PTEN

發(fā)布時間:2024/06/14分類:技術文章來源:科佰生物

PTEN簡介

PTEN基因（第10號染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白基因），定位于人染色體10q23.3，含9個外顯子和8個內含子，全長200kb,mRNA全長5.5kb,分子量47KD，由1209個核苷酸所組成的開放閱讀框cDNA序列編碼著含403個氨基酸的蛋白質。氨基端磷酸酶結構區(qū)、脂質結合的C2結構區(qū)和由約50個氨基酸組成的羧基端結構區(qū)共同組成與抗腫瘤作用相關的PTEN蛋白結構，其中發(fā)揮主要抑癌作用的功能區(qū)是具有絲氨酸/蘇氨酸，絡氨酸雙特異性磷酸酶活性的氨基端磷酸酶結構區(qū)。PTEN是目前為止發(fā)現(xiàn)的第一個具有磷酸酶活性的抑癌基因，也是繼p53基因后另一個較為廣泛地與腫瘤發(fā)生關系密切的抑癌基因，PTEN在細胞周期調控及細胞快速生長抑制中起著重要的作用。大量的研究發(fā)現(xiàn)在多種類型的癌癥中存在PTEN基因突變或缺失，PTEN蛋白的異常表達與癌細胞的生長、凋亡、粘附、遷移、浸潤等過程密切相關。

PTEN與癌癥

PTEN在多種惡性腫瘤中處于低表達狀態(tài)，其表達產(chǎn)物在PI3K/Akt信號通路中發(fā)揮重要作用。吉非替尼治療的NSCLC中PTEN高表達的患者預后較好，PTEN的低表達與吉非替尼獲得性耐藥相關。EGFR突變的患者若存在PTEN缺失，EGFR-TKI治療效果不佳，可能由于PTEN基因激活下游AKt導致細胞周期停滯于G1期，誘發(fā)凋亡。Akt抑制劑或mTOR抑制劑是PTEN缺失的潛在治療方法，PTEN對基因組穩(wěn)定性和細胞周期進程發(fā)揮作用，PTEN缺失的細胞對DNA損傷更加敏感，PARP抑制劑可能成為PTEN缺失腫瘤的潛在治療方法。依維莫司是mTOR（PI3K/Akt信號通路下游的一種絲氨酸/蘇氨酸激酶）的抑制劑，CFDA已經(jīng)批準依維莫司上市，F(xiàn)DA已經(jīng)批準mTOR抑制劑坦西莫司上市。

圖1. PTEN抑制PI3K途徑和AKT的下游致癌信號。通過使PIP3磷酸化，PTEN阻止了PDK1激活AKT，從而防止了腫瘤的發(fā)生。

PTEN新功能

磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/磷酸酶和張力蛋白同源物 (PTEN)/Akt 軸是調節(jié)關鍵細胞功能的關鍵信號轉導節(jié)點，包括胰島素和其他生長因子信號、脂質和葡萄糖代謝，以及細胞存活和細胞凋亡。在該途徑中，PTEN充當磷酸肌醇磷酸酶，通過去磷酸化PtdIns(3,4)P2和 PtdIns(3,4,5)P3來終止PI3K傳播的信號傳導。然而，PTEN的作用似乎不僅限于PI3K信號拮抗作用，而且最近發(fā)現(xiàn)了這種蛋白質的新功能。除了PTEN作為腫瘤抑制因子的公認作用之外，現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明，失調的PTEN表達和/或活性也與幾種肝臟疾病的發(fā)展有關。在肥胖、胰島素抵抗、糖尿病、乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒感染和酗酒中觀察到PTEN表達/活性失調，而突變/缺失也與肝細胞癌的發(fā)生有關。因此，肝細胞中PTEN表達和活性的改變似乎是與各種病因的肝臟疾病相關的常見和反復發(fā)生的分子事件。這些最近的研究結果表明，PTEN可能代表許多肝臟疾病的潛在共同治療靶點。